Decenni di campagne pubblicitarie, consigli medici o reale efficacia – quale che sia la vera ragione – al giorno d’oggi l’utilizzo di psicofarmaci è sempre più diffuso. Ma come sono nati? Come funzionano? E, soprattutto, funzionano davvero?
Al giorno d’oggi gli psicofarmaci sono entrati sempre più nelle nostre case diventando, a volte, una costante nella vita di tutti i giorni. Il loro consumo ha subìto, negli ultimi anni, un forte incremento sia negli Stati Uniti che in Europa. Anche in Italia si è verificato lo stesso trend come evidenziato dal Rapporto OsMed 2010 – con un incremento in termini di spesa (+5,2%) e di consumo (+3,4%) – confermato poi nel 2014.
Ma come e quando sono nati?
La loro origine risale al 1951, anno in cui venne sintetizzata la clorpromazina, molecola che avrebbe dato il via all’industria moderna di psicofarmaci. Ad intuire il suo potenziale utilizzo in ambito psichiatrico fu il chirurgo e fisiologo Laborit che, applicandola nella pre-medicazione anestetica, osservò come essa inducesse nei pazienti uno stato psicologico di indifferenza e sopprimesse ogni agitazione ed ansietà.
Un anno dopo, a Parigi, Delay e Deniker (1952) diedero il via ad una serie di indagini cliniche per valutare i suoi effetti su pazienti schizofrenici: la clorpromazina si dimostrò più efficace di ogni altro farmaco all’epoca in uso nel calmare e sopprimere stati d’angoscia e sintomi psicotici come allucinazioni e deliri. Nasceva così il primo neurolettico per il trattamento della schizofrenia.
Da quel momento, nei laboratori di tutto il mondo, si cercarono di individuare i successori della clorpromazina. L’atteggiamento di fondo era che, se una nuova molecola aveva il potere di indurre negli animali sani lo stesso tipo di effetti comportamentali e somatici della clorpromazina, si poteva ipotizzare un’attività antipsicotica nei pazienti schizofrenici.
Seguendo questo approccio Kuhn ottenne l’imipramina che somministrò a lungo negli schizofrenici ma senza successo. Ottenendo, in alcuni casi, l’aggravamento della sintomatologia. Provò, così, a somministrare la molecola a pazienti depressi i quali, inaspettatamente, presentarono notevoli miglioramenti in poche settimane. Come la clorpromazina era diventata, in modo fortuito, il primo neurolettico nel trattamento della schizofrenia, l’imipramina rappresentò, in modo altrettanto casuale, il capostipite degli antidepressivi triciclici, la prima classe di antidepressivi.
Ma gli psicofarmaci sono efficaci?
Decenni di ricerche hanno fornito numerose prove dell’efficacia degli psicofarmaci nel trattamento di diversi disturbi mentali. Uno studio del 2002 (Stein et al., 2002) ha valutato l’efficacia della paroxetina, un antidepressivo, nella prevenzione contro le ricadute nel disturbo d’ansia sociale. Confrontati con il gruppo placebo, i pazienti trattati con paroxetina presentavano una minore percentuale di ricadute (14% vs 39%) e una riduzione significativa della gravità della malattia. Inoltre la probabilità di ricaduta era quasi tre volte maggiore nei pazienti che sospendevano la terapia farmacologica dopo dodici settimane rispetto a chi la continuava per altre ventiquattro, a dimostrazione del fatto che un’assunzione prolungata nel tempo costituirebbe un fattore di maggiore protezione.
Gli psicofarmaci si sono dimostrati efficaci anche nel trattamento della depressione. Arrol e collaboratori (2005) hanno condotto una meta-analisi per confrontare l’efficacia di due classi di antidepressivi, i triciclici (TCA) e gli SSRI, rispetto al placebo. Per fare questo sono stati presi in considerazione unicamente studi randomizzati e placebo-controllati utilizzanti TCA o SSRI per un totale di 890 pazienti in trattamento con SSRI, 596 con TCA e 1267 pazienti sottoposti alla condizione di placebo. I risultati hanno confermato una maggiore efficacia degli antidepressivi rispetto al placebo.
La superiorità degli SSRI rispetto al placebo è stata, inoltre, riportata anche in altri studi, nei quali l’Escitalopram appariva significativamente più efficace in trattamenti con durata non superiore alle otto settimane (Burke et al., 2002; Clayton et al., 2006; Lepola et al., 2003; Nierenberg et al., 2007; Ninan et al., 2003; Wade et al., 2002).
Tuttavia se da un lato sono numerosi gli studi che giustificano l’utilizzo degli psicofarmaci, dall’altro sembrerebbero numerose anche le ricerche che paragonano la loro efficacia a quella del placebo. La differenza è che i risultati di quest’ultime ricerche non sarebbero stati pubblicati. A fare una simile affermazione, capace di scuotere le fondamenta dei grandi colossi farmaceutici, non siamo naturalmente noi, ma alcuni eminenti studiosi, primo tra tutti Irving Kirsch(Kirsch et al., 2002). Grazie ad una legge americana che tutela il diritto di accesso alle informazioni d’interesse pubblico – la Freedom of Information Act – lo studioso si rivolse alla Food and Drug Administration (FDA), l’organismo federale che controlla l’approvazione dei farmaci in America, richiedendo di poter visionare tutti gli studi clinici sottoposti alla valutazione della FDA per l’approvazione dei sei antidepressivi maggiormente prescritti nella popolazione. L’esame dei 47 studi clinici, sponsorizzati dalle case farmaceutiche stesse e relativi ai farmaci in questione hanno portato a risultati sorprendenti: solo il 10-20% dei pazienti presentava un miglioramento dovuto all’effettiva azione farmacologica. Questo vuol dire che, di tutti i pazienti che traggono beneficio, l’82% del miglioramento è dovuto al placebo. In aggiunta, secondo i risultati ottenuti alla scala Hamilton, il miglioramento dovuto al farmaco rispetto a quello dovuto al placebo, era clinicamente non significativo e non veniva riscontrato un maggiore beneficio in proporzione all’aumento del dosaggio. E se si potrebbe pensare ad un’indagine isolata, in realtà non è così. Risultati simili sono stati riportati, infatti, in indagini successive (Whittington et al., 2004; Kirsch & Moncrieff, 2007; Turner et al., 2008; Hughes & Cohen, 2009; Kirsch, 2009).
Kirsch e colleghi (2002a) osservarono che, nonostante il 57% degli studi fallì nel dimostrare l’efficacia degli antidepressivi, gran parte di questi non sono stati mai pubblicati. A tal proposito Rising e collaboratori (2008), esaminando tutti gli studi approvati dalla FDA dal 2001 al 2002 sull’efficacia di nuovi farmaci (non solo antidepressivi), hanno dimostrato che uno studio il cui risultato dimostra l’efficacia di un farmaco ha cinque volte più probabilità di essere pubblicato rispetto ad uno studio che ne dimostra l’inefficacia.
Poichè i clinici si basano sulle ricerche pubblicate per avere indicazioni sui farmaci da prescrivere, appare evidente l’effetto di distorsione prodotto e le ricadute sulla pratica clinica e sul versante economico. Va comunque ricordato che queste indagini riportano dati medi per cui è possibile che un farmaco possa essere efficace con determinati pazienti, ad esempio con depressione grave, e inefficace con altri.
Come si apprende dal lavoro di Kirsch, nella maggior parte dei casi, gli studi condotti per verificare l’efficacia di un farmaco vengono sponsorizzati e finanziati dalle stesse case farmaceutiche che lo producono e che hanno quindi forti interessi economici affinché l’approvazione della molecola sia ottenuta.
Ma come si è arrivati a questa situazione paradossale?
Una spiegazione viene fornita da Philippe Pignarre, ex direttore della comunicazione di un’industria farmaceutica francese ed autore del libro “L’industria della depressione”. Egli afferma che, per comprendere i meccanismi dell’industria di psicofarmaci, è importante risalire alla nascita degli studi clinici, avvenuta prima della metà del ‘900, quando in alcuni medici americani iniziarono ad insorgere dei dubbi sull’efficacia ed innocuità delle medicine proposte dall’industria farmaceutica. Furono così ideati gli studi clinici controllati randomizzati (RCT), una procedura di controllo per decidere in modo rigoroso l’efficacia di un farmaco e la sua eventuale dannosità. Gli RCT valutano gli effetti del trattamento attraverso il confronto tra un gruppo sperimentale trattato con il farmaco e un gruppo di controllo al quale viene somministrato un placebo (che non contiene alcun principio attivo) oppure un altro farmaco. I soggetti sperimentali e di controllo dovrebbero presentare lo stesso quadro psicopatologico e caratteristiche simili. L’assegnazione dei soggetti ad uno dei due gruppi avviene in maniera randomizzata per far si che non ci siano differenze preesistenti tra i due gruppi di soggetti e le somministrazioni avvengono in “doppio cieco”, ovvero nè il terapeuta nè il paziente possono sapere a chi viene somministrato il farmaco e a chi il placebo. Inoltre gli studi clinici sono preceduti da quelli preclinici, condotti su cellule in coltura, organi e animali da laboratorio.
Pignarre sottolinea un’importante differenza nelle metodologie per la sperimentazione dei farmaci tra medicina e psichiatria. In medicina la sperimentazione di un farmaco si basa sulla riproduzione della patologia umana che si vuole curare, ovvero si cerca di trasferire la patologia dagli esseri umani malati alle cellule in coltura, agli organi e agli animali da laboratorio. Si ottiene in questo modo un modello sperimentale della malattia, da sottoporre alla molecola/farmaco. Cosa vuol dire? Significa, ad esempio, che nel caso di una malattia infettiva si procederà, nella fase preclinica, all’estrazione del germe dal corpo umano e alla sua trasposizione. In questo caso il germe viene definito testimone affidabile (TA), in quanto è sufficiente la sua presenza per diagnosticare la specifica malattia. Questa procedura è essenziale, infatti, anche per ideare strumenti diagnostici affidabili. L’individuazione del TA permetterà di effettuare una diagnosi corretta a partire da un’analisi – ad esempio del sangue o dell’urina – e, durante lo studio clinico, costituire gruppi omogenei di pazienti (stesso quadro patologico) nei quali verrà valutata la reale efficacia del farmaco sull’uomo. Se il farmaco si dimostrerà capace di debellare la patologia allora sarà probabilmente introdotto nel mercato, in caso contrario la molecola dovrà essere abbandonata o perfezionata.
In psichiatria, invece, le metodologie per la sperimentazione degli psicofarmaci sono differenti poichè non è possibile individuare alcun testimone affidabile – non esistendo un virus o un germe all’origine della schizofrenia, della depressione o di un altro disturbo mentale – e non potendo dunque ottenere animali o cellule schizofreniche o depresse. Ci si deve quindi limitare all’osservazione degli effetti comportamentali e somatici di una molecola su animali sani o sulle modificazioni dell’attività neuronale, per sperare di poter predire il suo effetto sui pazienti. Ma l’assenza di un TA si ripercuote anche sul processo diagnostico in quanto, non essendoci alcuna nozione diagnostica basata sul testimone affidabile – non si è cioè depressi perchè nel sangue o nelle urine viene individuato il virus o il germe della depressione – non è il farmaco ma le caratteristiche del gruppo dei pazienti, i criteri d’inclusione, ad essere modificate fino a quando questo gruppo non risponderà alla molecola sotto osservazione.
Il farmaco diviene, quindi, il proprio testimone affidabile e andrà a modificare i criteri di reclutamento dei pazienti e la nozione diagnostica. Paradossalmente l’inefficacia di una nuova molecola verrà considerata come un errore nel reclutamento del gruppo di pazienti e non l’evidenza della sua inefficacia. Non un farmaco che si avvicina alla realtà dei pazienti, ma questi ultimi che vengono modificati per adeguarsi alla nuova molecola.
Come afferma Pignarre «ogni nuovo psicotropo rimodella il modo di considerare i disturbi mentali… quando viene messo sul mercato un nuovo antidepressivo, con la caratterista di essere anche ansiolitico, il medico fa molta più attenzione all’esistenza di una componente ansiosa nei pazienti».
Questa procedura, mediante la quale si creano nuovi psicofarmaci, porterebbe ogni nuovo farmaco ad essere sempre il penultimo perchè, come per la clorpromazina, i ricercatori non pensano di aver trovato il trattamento definitivo per un disturbo mentale, bensì gareggiano per selezionare nuove molecole migliori delle precedenti, senza mai interessarsi della natura biologica dei disturbi in questione.
«I ricercatori» continua Pignarre «non hanno mai cercato di ottenere ratti o topi schizofrenici… hanno solo utilizzato l’idea di predittività» e ancora «sono dunque riusciti a creare un modello animale senza tuttavia disporre di un testimone affidabile» trasportabile dall’uomo agli animali da laboratorio.
Ecco per concludere che gli studi clinici, nati per controllare il mercato dei farmaci e limitare la libertà d’azione delle case farmaceutiche, sono diventati, negli anni, il motore stesso dell’innovazione farmacologica. Sono le stesse case farmaceutiche a promuovere e finanziare gli studi che verificheranno l’efficacia di una nuova molecola, sfruttando a loro favore una situazione inizialmente svantaggiosa, con il rischio, evidenziato da Kirsch, che alcuni risultati vengano omessi per favorire i propri interessi economici.
Giunti a questo punto, rispondere alla domanda principale, se cioè gli psicofarmaci siano efficaci, appare complesso e probabilmente dare una risposta definitiva sarebbe impossibile oltre che scorretto.
Possiamo affermare che una grande mole di studi testimonia la loro efficacia nel trattamento di diversi disturbi mentali ma che, ciò nonostante, non si può non tenere conto delle indagini condotte da Kirsch e da altri ricercatori. Andrebbe considerato allora il fatto che, al di là di tutto, quando assumiamo uno psicofarmaco, introduciamo nel nostro corpo una sostanza capace di influenzare la nostra chimica e i cui effetti e funzionamento sono, per lo più, sconosciuti: non siamo ancora in grado di spiegare, ad esempio, perché, nonostante gli antidepressivi alterino rapidamente l’attività sinaptica, siano necessarie 2-3 settimane dall’inizio del trattamento per poter vedere i loro effetti.
Oltre a ciò, gli psicofarmaci sono famosi per i loro effetti collaterali, un aspetto non secondario che può portare anche alla sospensione del trattamento. Come si evince da uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine (Lieberman et al., 2005) in cui è stato confrontato un antipsicotico di prima generazione (perfenazina) con quelli di seconda generazione(olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone) nel trattamento della schizofrenia cronica, la maggior parte dei pazienti, in ogni gruppo, ha interrotto il trattamento a causa della scarsa inefficacia, degli effetti collaterali o per altri motivi, portando gli autori a considerare questo dato un indice di un sostanziale limite di efficacia da parte degli antipsicotici presi in esame.
In considerazione di quanto detto sopra, ci si deve ricordare che altri trattamenti sono disponibili, tra cui la psicoterapia, per la quale esistono prove che ne confermano l’efficacia e l’assenza di contro indicazioni (Dobson, 1989; Gloaguen et al., 1998; DeRubeis et al., 1999). Alcune ricerche condotte su pazienti con disturbo depressivo maggiore dimostrerebbero come essa sia in grado di offrire una maggiore protezione dal rischio di ricadute rispetto ad un trattamento farmacologico discontinuo e pari efficacia rispetto all’assunzione prolungata di farmaci, con importanti effetti sul piano economico: minori spese in visite mediche e acquisto di farmaci, un minore tasso di ospedalizzazione, l’assenza di effetti collaterali, e, soprattutto, un potenziamento delle risorse personali del paziente che diverrebbe capace di affrontare successive crisi (Gloaguen et al., 1998; Hollon et al., 2006; Dimidjian et al.; 2006).
Tuttavia la conclusione più corretta è che non esiste un trattamento generalizzabile per tutti. Ci sono situazioni, ad esempio, in cui un farmaco può rivelarsi essenziale: pensiamo ad un paziente con forti attacchi di panico, completamente assorbito dai suoi sintomi. Difficilmente riuscirà ad iniziare un percorso psicoterapeutico se prima, o in concomitanza, non verrà aiutato ad abbassare la sua eccessiva attivazione fisiologica. In altri casi, al contrario, una psicoterapia potrebbe ottenere ottimi risultati offrendo alla persona la possibilità di indagare più a fondo le ragioni del suo disagio. Per finire le due soluzioni non si escludono a vicenda e si può trarre beneficio dalla loro combinazione (Bowers, 1990; Keller et al, 2000).
L’importante è essere consapevoli che, quando di fronte ad un problema, scegliamo la via del farmaco o la via della psicoterapia, stiamo compiendo una scelta importante. Stiamo decidendo come considerare il nostro problema: chimico e dovuto ad una presunta “predisposizione” nel primo caso, e profondo ed interno a noi nel secondo. Si tratta di una scelta delicata che determinerà non solo la natura del nostro disagio ma anche quella della nostra guarigione. E, cosa più importante, determinerà il ruolo che sceglieremo di ricoprire in tutto questo.
Daniele Pirozzi
