La malattia di Alzheimer


All’inizio del XX secolo, il neuropatologo Alois Alzheimer insieme allo psichiatra Emil Kraepelin, scoprirono alla morte di una donna di nome Auguste Deter, che il suo cervello era costellato di grovigli extraneuronali di forma ovale, cioè di placche formate dalla proteina beta amiloide (Aβ) e di grovigli endocellulari composti dalla proteina tau. La donna all’età di 51 anni aveva manifestato i sintomi di una grave demenza caratterizzata principalmente da una perdita di memoria, assai precocemente rispetto a quanto solitamente accade nella demenza senile. Nel 1906 Alzheimer e Kraepelin decisero di dare a questa combinazione di perdita di memoria e cicatrici neuronali il nome di malattia di Alzheimer.

 

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa, progressiva, caratterizzata da deficit cognitivi, perdita dell’autonomia funzionale che si associa a un’ampia varietà di sintomi comportamentali e neuropsichiatrici. Rappresenta la forma più comune di demenza nei paesi occidentali, costituisce, infatti, con una certa variabilità secondo le casistiche, dal 50 al 60% di tutte le demenze dell’anziano. L’esordio non è facilmente databile, con disturbo mnesico e talora linguistico in primo piano, declino lento e progressivo con compromissione graduale di altre funzioni cognitive e dell’autonomia personale (Blundo C., 2011)

I pazienti presentano difficoltà a ricordare avvenimenti o fatti recenti, deficit di denominazione, impoverimento del discorso, del pensiero astratto, difficoltà di giudizio, incapacità di risolvere problemi anche semplici, ridotto rendimento lavorativo, difficoltà nell’orientamento e nella guida, perdita di interesse per l’ambiente e per gli altri, depressione e alterazioni della personalità.

 

Attualmente è possibile effettuare solo una diagnosi probabilistica, è infatti solo l’esame post- mortem a offrire la possibilità di porre una diagnosi certa, poiché consente l’eventuale verifica della presenza di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari, specie nell’ippocampo.

 

Il meccanismo biologico non è ancora del tutto chiaro ma sembrerebbe che, ancorate ai microtubuli presenti negli assoni dei neuroni, le proteine tau smistino verso l’esterno o verso l’interno le molecole presentate loro da altre due proteine, chiamate chinesina e dineina, che fanno da “carrelli trasportatori” delle sostanze che si trovano nella cellula. Normalmente, le proteine tau presenti nei neuroni formano brevi filamenti che contribuiscono, insieme ai microtubuli, a stabilizzare la struttura della cellula, il citoscheletro, ma che servono soprattutto a facilitare l’espulsione dalla cellula di proteine potenzialmente tossiche, instradandole verso l’esterno. È possibile, quindi, ipotizzare che il danno di questa proteina si ripercuota non solo sulla struttura ma anche sul metabolismo della cellula stessa.

All’esterno, i depostiti centrali di Aβ che costituiscono la placca, sono infiltrati da microglia e astrociti che sostengono il processo infiammatorio. L’infiammazione sollecita la formazione della placca poiché l’aggregazione di frammenti del peptide Aβ è favorita da composti ad elevata attività ossidante, Reactive Oxygen Species (ROS) e specie reattive dell’azoto, Reactive Nitrogen Species (RNS), attivate dalla presenza di metalli come il ferro, l’alluminio, il rame e lo zinco e anche da una variante dell’apolipoproteina E, la APOEε4 che inducono una risposta immunitaria (Bottaccioli F & Bottaccioli A.G., 2017).

 

La diagnosi di malattia di Alzheimer, puramente clinica, si avvale di criteri internazionali quali quelli del DSM-5 (APA, 2013) che prevedono la presenza di deficit cognitivi tali da alterare il funzionamento sociale e/o lavorativo, ad andamento progressivo, non associati ad abuso di sostanze, né a occorrenza elusivamente durante delirium e in assenza di depressione maggiore. In fase precoce TC e RM di routine possono risultare normali.

 

Con la progressione della malattia si manifesta atrofia corticale, preminente a livello delle strutture temporo-mesiali. Agli esami funzionali (SPECT e PET) si manifesta ipoperfusione parieto-temporale bilaterale nelle forme tipiche, ipoperfusione focale nelle forme atipiche, per le quali l’apporto diagnostico di queste indagini è più rilevante.

Negli ultimi anni tuttavia sono stati stilati nuovi criteri diagnostici (Dubois B. et al., 2014) che prevedono un uso sistematico delle più recenti indagini biochimiche: determinazione dei dosaggi di proteina Aβ e proteina TAU liquorali (la prima ridotta e la seconda aumentata rispetto alla popolazione di controllo); di neuroimmagini (SPECT, PET, fRMN); di genetica molecolare (ricerca delle mutazioni genetiche note ed eventuali polimorfismi). Si introduce il concetto di malattia di Alzheimer prodromica per indicare quello stadio della malattia nel quale, pur non essendo presenti gli elementi clinici per formulare una diagnosi di demenza, si rilevano altri elementi (per esempio, diagnostico strumentali, biochimici, genetici) tali da poter ipotizzare il futuro sviluppo (Blundo C., 2011).

La storia naturale della malattia ha una durata variabile dai 3 ai 15 anni e solitamente la morte sopraggiunge a causa di malattie infettive intercorrenti. Tra i fattori prognostici negativi sono stati indicati l’esordio precoce, cioè prima dei sessanta anni, la presenza di segni extrapiramidali come la rigidità e la bradicinesia e la presenza di manifestazioni psicotiche fin dall’inizio della malattia (Marra et al., 1991).

 

È possibile suddividere in tre stadi clinici la progressione sintomatologica della malattia di Alzheimer. Lo stadio lieve corrisponde alla fase iniziale delle amnesie, caratterizzato da disturbi di memoria, anomie, difficoltà nel portare a termine attività complesse, disorientamento spazio-temporale, punteggio al Mini Mental State Examination (MMSE, Folstein et al., 1975) maggiore di 19, ed ha una durata in media dai 2 ai 4 anni. Lo stadio moderato, che costituisce la fase intermedia, è contraddistinto da disorientamento notte-giorno, dissoluzione progressiva di linguaggio, difficoltà ad espletare semplici attività domestiche, comportamenti disturbanti come vagabondaggio o irritabilità, depressione, punteggio al MMSE tra 10 e 19 con una durata prevista dai 2 ai 10 anni. La fase avanzata è uno stadio grave di malattia, definita anche fase dello stadio vegetativo con presenza di allucinazioni, agitazione, incontinenza e allettamento che implica una totale dipendenza dal caregiver, il punteggio al MMSE è inferiore a 10. La durata di questa ultima fase varia da 1 a 3 anni.